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제목 : 항고혈압제의 처방 - 안지오텐신 수용체 차단제
      등록일 : 2006-03-13

-자료제공-
가톨릭대학교의과대학 순환기내과
임 상 현 교수



안지오텐신 수용체 차단제 (Angiotensin II Receptor Blocker : ARB)는 항고혈압 약제 중 가장 최근 개발되어 사용되는 약제로서 부작용이 적은 장점이 있고 여러 연구들을 통해 그 효과가 입증되어 그 사용이 증가되는 추세이다.
이에 ARB의 작용 기전, 임상연구 및 적응증에 대해 알아보고자 한다.

1. 작용 기전 레닌-안지오텐신-알도스테론계 (Renin-Angiotensin-Aldosterone System: RAAS)는 심혈관계 및 신장기능에서 혈압의 조절 뿐만 아니라 체내 수분 및 전해질의 조절에 중요한 역할을 한다. 특히 안지오텐신 II는 안지오텐신 II type 1 수용체(AT1)와 결합하여 RAAS에 주된 역할을 하는 peptide이다. 이때 주로 혈관 수축, 알도스테론과 vasopressin의 분비, 염분과 수분의 저류, 그리고 교감신경의 활성등이 이루어진다. 이러한 과정이 곧 고혈압을 일으키게 되고 나아가서 울혈성 심부전의 혈역학적 변화에 기여하게 된다.(Fig. 1.)
Fig. 1. Schematic representation of multiple effects of increased tissue production of angiotensin II. ET-1=endothelin-1; MCP-1=monocyte chemoattraction protein-1; MMP= matrix metalloproteinase; NF-κB= nuclear factor-κB; NO= nitric oxide; PAI-1=plasminogen activator type 1; VCAM= vascular cell adhesion molecule.
ARB는 이러한 안지오텐신 II가 AT1 수용체에 결합하는 것을 선택적으로 차단하여 안지오텐신 II에 의한 악영향을 억제한다. 반면에 AT2 수용체는 AT1 수용체와 반대되는 작용을 보여 AT1 수용체와 결합하지 못한 안지오텐신 II가 AT2 수용체와 결합하여 혈관 확장 및 항증식(antiproliferative) 작용을 하게 된다.
한편 ACE 억제제는 안지오텐신 I 이 안지오텐신 II 로 전환되는 과정을 억제함으로써 AT2 수용체에 의한 이로운 역할을 차단하게 되며 bradykinin의 분해과정을 억제하여 bradykinin에 의한 마른 기침이나 혈관 부종의 원인이 되기도 한다. 그러나 ARB는 이러한 bradykinin의 분해 과정에 영향을 미치지 않으므로 부작용이 거의 없으며 ACE 억제제에 의해 차단되지 않는 non-ACE 경로를 통한 안지오텐신 II의 작용을 억제 할 수 있는 장점이 있다.(Fig. 2.) 그러므로 단순한 ACE 억제제의 부작용에 따른 대체 약제로 뿐만 아니라 연구에 의해 밝혀진 다양한 효과들 때문에 여러 임상시험이 이루어지고 있다.
Fig. 2. The Renin-Angiotensin-Aldosterone pathway as an anti-hypertensive drug target. ACE=angiotensin converting enzyme; AGT=angiotensinogen; Ang=angiotensin; ARB=angiotensin II receptor blocker; AT1R=angiotensin II receptor type 1.
2. 다양한 임상시험 결과
1) 고혈압 환자를 대상으로 한 연구
그 대표적 연구는 2002년 발표된 LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction trial) 연구로서 베타차단제인 atenolol과 ARB인 losartan을 평균 4.8년간 치료하면서 추적 관찰 한 결과이다. 그 결과 두 군에 비슷한 정도의 혈압강하 효과가 있었으나 losartan이 atenolol에 비해 사망, 심근 경색 및 뇌졸중등의 위험성을 감소시켰고 특히 뇌졸중의 경우 보다 현저한 감소 효과를 보였다. 이 외에 losartan은 atenolol에 비해 새로운 당뇨병의 발생을 25% 감소시키는 결과를 보였다.
그 후 70세에서 89세까지 고령의 고혈압 환자를 대상으로 ARB인 candesartan의 효과를 보고자한 SCOPE (The Study on COgnition and Prognosis) 연구에서 candesartan이 이뇨제나 기타 약제에 비해 혈압 강하효과는 약간 우월하였으나 심혈관 질환의 발생은 통계적으로 유의할 정도로 감소시키지는 못하였다. 그러나 nonfatal stroke은 타 항고혈압제에 비해 candesartan 사용군에서 현저히 감소하여 고령의 고혈압 환자에서의 안정성 및 뇌졸중의 예방 효과를 어느 정도 제시하였다.
최근 발표된 VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation study) 연구에서는 같은 정도의 혈압 강하 효과가 있을 때 고위험 고혈압 환자에서 ARB인 valsartan과 칼슘 길항제인 amlodipine의 효과를 비교한 결과 두 군간에 심혈관 질환 발생의 위험도는 큰 차이가 없었다. 단지 ARB인 valsartan이 amlodipine에 비해 새로운 당뇨병의 발생률을 23% 감소시켰다.

2) 심부전 환자를 대상으로 한 연구
심부전 환자에서 ARB의 효과에 관한 연구는 ELITE (The Evaluation of Losartan in the Elderly) 연구가 발표되면서부터 그 관심이 증가하였다. ELITE 연구는 ARB인 losartan과 ACE 억제제인 captopril을 65세 이상 좌심실 구혈율이 40%이하인 722명의 심부전 환자를 대상으로 투여하여 평균 48주를 관찰하였다. 그 결과 losartan이 captopril 보다 환자의 생존률을 증가시킨 결과를 얻었다. 이에 고무되어 보다 많은 환자를 대상으로 시행한 ELITE II 연구에서 60세 이상 좌심실 구혈율이 40%이하인 3,152명의 환자를 대상으로 losartan과 captopril을 1.5년간 추적 관찰하였다. 그 결과 ELITE 연구 결과와는 달리 두 군간에 사망률에서 차이는 없었으나 losartan군에서 부작용이 적었다는 정도의 보고를 하였다. 그 후 2001년 좌심실 구혈율이 40%이하인 5,010명을 대상으로 하여 기존의 치료와는 무관하게 ARB인 valsartan을 추가하여 위약과 비교한 Val-HeFT (The Valsartan Heart Failure Trial) 연구가 시행되었는데 그 결과 전체 사망률에는 두 군간에 차이가 없었으나 사망과 심부전으로 인한 입원, 심폐소생술의 필요성, 정맥 주사제가 필요한 심부전의 발생은 ARB 투여군에서 감소하였다. 특히 ACE 억제제를 사용할 수 없는 subgroup에서는 valsartan이 위약군에 비해 사망률과 유병률의 감소에 이로운 결과를 얻었다.
반면 최근 발표된 CHARM (The Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Mobidity) 연구는 심부전의 치료에 있어서 candesartan의 효과를 검증하기 위한 연구이다. 그 중 alternative arm은 ACE 억제제를 사용하지 못하는 심부전 환자 중 심부전의 증상(II-IV)이 있고 좌심실 구혈율이 40%이하인 2,028명에서 candedartan과 위약을 비교한 연구이다. 그 결과 candesartan이 위약군에 비해 심혈관 질환에 의한 사망이나 입원율을 현저히 감소시켰다. 그리고 CHARM-Added 연구에서는 좌심실 구혈율이 감소된 심부전 환자 중 기존의 ACE 억제제를 사용하는 2,548명을 대상으로 candesartan의 효과를 본 임상시험이었다. 그 결과 Val-HeFT 결과와는 다르게 ACE 억제제를 복용중인 환자 뿐만 아니라 ACE 억제제, 베타차단제를 복용하는 환자에서 candesartan을 추가한 결과 위약에 비해 심혈관 사망률 및 심부전에 의한 입원이 감소하였다.

3) 심근경색 환자를 대상으로 한 연구
심근경색 후 좌심실 기능부전이 있는 환자를 대상으로 ARB의 효과를 본 대표적 연구로 OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) 연구가 있다. 이는 총 5,477명을 대상으로 losartan과 captopril을 사용하여 비교하였다. 그 결과 전체 사망률은 losartan군이 captopril군에 비해 약간 높았으나 통계적 의의는 없었고, 돌연사, 심폐소생술이 필요한 심정지 발생 그리고 심근경색의 재발은 두 군간의 차이가 없었다. 반면 최근 발표된 VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) 연구에서는 심근경색과 함께 심기능 부전이 있는 총 14,703명을 대상으로 한 대규모 연구로 valsartan, captopril 그리고 valsartan + captopril 총 3군을 비교하였다. 그 결과 모든 이유의 사망에서 세 군간에 차이가 없었다.

4) 당뇨병성 신증 환자를 대상으로 한 연구
ARB가 제 2형 당뇨병을 가진 고혈압 환자에서 사망, 말기 신부전으로의 진행 및 혈중 크레아티닌이 2배로 증가하는 정도를 비교하기 위해 losartan을 이용한 RENAAL (Reduction in Endpoints in NIDDM with the Angiotensin-II Antagonist Losartan) 연구와 irbesartan을 이용한 연구인 IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) 연구가 이루어졌다. 그 결과 ARB가 위약군이나 칼슘 길항제인 amlodipine 투여군에 비해 사망, 말기 신부전으로 진행 및 혈중 그레아티닌의 2배 증가 정도를 감소시켰다. 그리고 미세알부민뇨를 동반한 제 2형 당뇨병이 있는 고혈압 환자에서 irbesartan 150 mg 또는 300 mg을 투약한 군과 위약군간에 추적 관찰한 IRMA-2 (IRbesartan type 2 diabetes with Microalbuminuria trial) 결과 위약군에 비해 임상적 당뇨병성 신증으로의 진행을 현저히 감소시켰고 그 효과는 용량 증가에 따라 증대되었다. 또한 최근 MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with Valsartan) 연구에서 미세알부민뇨를 동반한 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 ARB인 valsartan과 amlodipine을 비교한 결과 valsartan이 amlodipine에 비해 고혈압이 있거나 정상인 subgroup 모두에서 미세알부민뇨를 감소시키는 정도가 뛰어나 ARB의 antiporteinuric effect를 확인 할 수 있었다.

이상의 임상시험을 통해 ARB는 일반적 혈압 강하 효과 외에 고혈압에 의한 end organ damage (종말 장기 손상) 및 사망률을 예방하는 효과가 있음을 알 수 있다. 이는 ARB가 RAAS에 오랫동안 작용함으로써 혈압 강하 효과뿐만 아니라 심장, 신장 그리고 혈관 등에 악영향을 예방하는 효과를 나타내어 좌심실 비대를 회복한다던지 심부전 증상을 호전시키고 심혈관계 합병증을 예방한다. 그리고 ARB는 심근경색 후 재발, 신질환의 악화 및 새로운 당뇨병 발생을 감소시키는 효과를 알 수 있었다.

3. ARB의 임상 적용
ARB가 개발되었을 때 초기에는 ACE 억제제와 유사한 작용 기전 때문에 ACE 억제제에 의한 부작용이 있는 환자에서 ACE 억제제의 대체제로 사용되었다. 그러나 그 광범위한 연구 결과에 따라 그 적응증이 증가되는 추세이다.
특히 제 2형 당뇨병 환자에서 당뇨병성 신증이나 미세알부민뇨가 있는 경우 ARB는 단백뇨의 감소효과 뿐만 아니라 신장기능의 보호 효과가 뛰어나 1차 선택 약제로 알려져 있으며 새로운 당뇨병의 발생 또한 감소시키는 효과가 있다. 그리고 만성 신장병증이 있는 환자에서는 ACE 억제제에 ARB를 병용 투여 하였을 때 그 단독투여에 비해 단백뇨의 빈도를 감소시킨다.
그 외에 심부전이나 급성 심근경색 후 환자에서 ARB의 효과는 이미 그 효과가 입증된 ACE 억제제에 비해 뛰어나지는 않으나 비슷한 정도의 효과가 있는 것으로 보고되어 ACE 억제제의 대용으로 사용 할 수 있을 것이며 아직은 두 약제의 병용 요법이 단독 요법보다 좋은 결과를 보이지 못했다.
항고혈압 1차 약제로서 ARB는 혈압 강하효과는 타약제와 유사하나 순응도가 뛰어나며 소량의 이뇨제의 첨가로 목표혈압을 70% 이상 도달 할 수 있어서 그 사용이 증가되는 경향이 있다.

4. 결론 고혈압 환자에서 레닌-안지오텐신-알도스테론계 (RAAS) 가 중요한 역할을 하며 그 주된 물질인 안지오텐신 II (angiotensin II)를 효과적으로 차단 할 수 있는 약제인 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)는 다른 항고혈압제와 동등한 정도의 혈압 강하 효과가 있으면서 순응도가 우수할 뿐만 아니라 당뇨병을 포함한 만성 신질환 환자와 심부전 환자에서 장기 보호 효과가 뛰어난 약제이다.
현재 협심증 환자나 뇌졸중 환자에서 심혈관 합병증의 예방 효과 등을 보는 연구들이 진행되고 있어 그에 대한 결과가 주목되며 ACE 억제제와의 비교 및 병용요법에 관한 연구 결과 또한 기대되는 바이다.

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